Phosphoprotein بيومارکرهای به راهنمای درمان سرطان شناسایی می شوند

BIRMINGHAM, علا. - دقت طب در درمان سرطان با استفاده از تغییرات ژنتیکی در سلول های سرطانی برای انتخاب بهترین درمان برای بیماران منحصر به فرد.

در حال حاضر محققان به رهبری جیمز Bibb, Ph. D., استاد جراحی در دانشگاه آلاباما در بیرمنگام نشان می دهد استفاده گسترده تر از لنز پست-ترجمه اصلاح تجزیه و تحلیل برای شناسایی نشانگرهای سرطان رانندگان که ممکن است اجازه می دهد یک مقدار دقیق تر پیش بینی بیمار پاسخ به درمان است. در یک مطالعه منتشر شده در مجموعه مقالات آکادمی ملی علومآنها نشان می دهد این تشخیصی جایگزین برای اعصاب و غدد نئوپلاسم رانده شده توسط یک aberrantly فعال پروتئین کیناز به نام Cdk5.

"یافته های ما نشان می دهد که دقت طب تحقق یک هدف برای درمان نادر و سرکش سرطان" گفت: آنجلا کارتر, Ph. D., اصل, نویسنده مقاله و یک همکار فوق دکترا در Bibb آزمایشگاه در UAB.

"همان رویکرد" Bibb گفت: "می توان به شناسایی نشانگرهای دیگر تومور رانندگان است. به عنوان تعدادی از انواع سرطان است که در آن Cdk5 است دخیل در حال افزایش است و به عنوان مواد مخدر با پتانسیل به صورت انتخابی هدف Cdk5 در حال نقل مکان کرد و به سمت کلینیک ترجمه پتانسیل این تشخیصی-درمانی همراه سیستم خواهد شد و وسیع است."

UAB محققان در حال حاضر در همکاری با موسسه ملی سرطان برای انطباق بيومارکرهای تیم های کشف شده به نظر بالینی قابل تشخیصی سنجش و حرکت داروهای جدید با هدف قرار دادن این مسیر به آزمایش های بالینی.

Cdk5 است cyclin-dependent kinase که phosphorylates هدف قرار دادن پروتئین ها به عنوان بخشی از سیگنالینگ توالی در سلول. Cdk5 فعالیت عمدتا محدود به سلولهای عصبی که در آن مهم است که برای سیستم عصبی مرکزی و توسعه فرایندهای شناختی مانند حافظه و یادگیری.

در PNAS کاغذ کارتر Bibb و همکاران برای اولین بار به بررسی چند نمونه از اعصاب و غدد تومور و سرطان انواع و متوجه شد که Cdk5 و آن فعال p35 و p25 مشخص می شود بخش بزرگی از همه اعصاب و غدد نئوپلاسم. همچنین یک Cdk5 بازدارنده مسدود رشد سرطان نشان می دهد که Cdk5 فعالیت عمده ترین عامل رشد این سلول های سرطانی.

برای یافتن نشانگرهای زیستی محققان برای اولین بار با استفاده از منحصر به فرد ماوس مدل از موارد سرطان تیروئید و یا MTC که رشد تومور را می توان روشن یا خاموش. سپس آنها نگاه جهانی تفاوت در phosphorylated قطعات پپتیدی بین دستگیر و در حال رشد MTC. 50 بسیار بیشتر upregulated فسفريلاسيون سایت در حال رشد MTC مورد بررسی قرار گرفتند بیشتر با استفاده از کوتاه تداخل پپتید است که بلوک فسفريلاسيون. پانزده تداخل پپتید داشت تا مانع از رشد غدد سرطانی, اما نه طبیعی فیبروبلاست که شناسایی پایین دست از اهداف Cdk5 مورد نیاز برای رشد سلول های سرطانی. 15 اهداف از Cdk5 آبشار سیگنالینگ نشان داده شده آمده از پروتئین مرتبط با سرطان مکانیسم.

فسفريلاسيون دولت آنتی بادی های خاص تولید می شدند به شناسایی شش نفر از کسانی که سایت و دو سایت دیگر که قبلا شناخته شده به عنوان اهداف Cdk5. شش نفر از هشت سایت نشان داد به صورت وابسته به دوز کاهش یک Cdk5 بازدارنده در انسان غدد سلول های سرطانی به معنی کاهش فسفريلاسيون از پروتئین پپتید را از آمد. "ما به طور کلی داده ها نشان داد که فسفريلاسيون از این شش پروتئین حیاتی در رانندگی این سرطان است و وابسته به Cdk5 فعالیت است. همچنین پیشنهاد شده است که این فسفريلاسيون سایت می تواند در خدمت به عنوان نشانگرهای زیستی برای بسیاری از انواع Cdk5 محور اعصاب و غدد تومور" Bibb گفت.

سه معنیداری را نشان داد ارتفاع در یک گروه از انسان MTC بیمار تومور و یک همبستگی مثبت با Cdk5 بیان دیگر افزایش یافته بود در فقط یک بخش کوچک از نمونه تومور اما تا به حال یک همبستگی مثبت با Cdk5 بیان. نزدیک به سه چهارم از بیمار تومور آزمایش نشان داد بالا Cdk5 سطوح; اما تنها یک پنجم تا به حال ارتفاع چهار نشانگرهای Cdk5 مسیر فعالیت و تاکید کرد که حضور یک پروتئین بستگی ندارد به طور کامل با عملکرد که پروتئین است.

سپس محققان نشان داد که Cdk5 مهار مسدود رشد تومور در متمایز MTC مدل های حیوانی. آنها پس از آزمایش بیمار مشتق شده xenograft مدل برای حضور احتمالي Cdk5 بيومارکرهای و نشان داد که رشد دو نشانگر مثبت سرطان ها کاهش می یابد توسط درمان با Cdk5 بازدارنده در حالی که رشد تومور از دو نشانگر منفی سرطان نمی شد. این نتایج به شدت به حمایت از توانایی خون برای پیش بینی پاسخ به ضد Cdk5 درمانی است.

اما تومور رگرسيون دیده نمی شد و سطوح بالاتر از Cdk5 بازدارنده کاملا سمی است. بنابراین محققان آزمایش یک ایمپلنت نانوذرات مبتنی بر مواد مخدر تحویل سیستم به نام leukosomes یا LKs که تولید شده از یک ترکیب مصنوعی از فسفولیپیدها و غشاء گلبولهای عصاره. LKs باید توانایی هدف ملتهب محیط زیست از یک تومور و غشاء گلبولهای پروتئین های استتار آنها را از حذف توسط سیستم ایمنی بدن.

این LKs نشان داد افزایش بومی سازی در MTC تومور در موش های که در آن آنها می تواند ارائه یک دوز پایین تر از Cdk5 بازدارنده که همان اثر به عنوان یک بالاتر سمی دوز رایگان Cdk5 بازدارنده.

"این مطالعه نشان می دهد که Cdk5 است که به احتمال زیاد یک عامل حداقل بخشی از همه اعصاب و غدد تومور انواع" Bibb گفت. "این مطالعه همچنین مشخص مجموعه ای از فسفريلاسيون مبتنی بر بیومارکرهای که نشان می دهد که نه تنها Cdk5 مسیر قطعات در حال حاضر, اما Cdk5 است که به طور فعال تعدیل سیگنالینگ شبکه و تنظیم سرطان فیزیولوژی.

"مفید بالینی آنتی بادی برای تشخیص این بيومارکرهای نیاز به توسعه را به یک آسان برای استفاده و روش است که اجازه می دهد تا قابل اعتماد quantitation از نشانگر سطح در بیمار تومور ترجیحا در نمونههای نسبتا کوچک مانند هسته بیوپسی."

###

UAB نویسندگان با Bibb و کارتر در مطالعه "Phosphoprotein بر اساس نشانگرهای زیستی به عنوان پيش بينی کننده برای درمان سرطان" در حال Rahul Telange, mohammad reza, رناتا Jaskula-Sztul و هربرت چن UAB گروه جراحی; Nileh کومار و شهيد مختار, UAB گروه زیست شناسی; و جیمز Mobley, UAB گروه بیهوشی و بعد پزشکی است.

ردی و Jaskula-Sztul هستند کاردانی دانشمندان و چن و Bibb ارشد دانشمندان در اونیل مرکز جامع سرطان در UAB.

تلاش های بین المللی نیز دریافت مشارکتی کمک از موسسات متعدد از جمله M. D. Anderson Cancer Center, Cell Signaling, تکنولوژی, هوستون متودیست بیمارستان یونیس کندی شرایور موسسه ملی بهداشت کودک, Boehringer اینگلهایم آم راین و دانشگاه سیدنی استرالیا است.

حمایت از انجمن سرطان آمریکا آمریکای شمالی اعصاب و غدد تومور جامعه SDHB Pheo/Para ائتلاف و اونیل مرکز جامع سرطان در UAB.

Bibb است معاون صندلی برای تحقیقات پایه در بخش جراحی در UAB و او را نگه می دارد دکتر قهرمان لیون وقف صندلی در جراحی عمومی.