پیچیده ژن برنامه آغاز تغییرات مغز در پاسخ به کوکائین

BIRMINGHAM, علا. - آزمایشگاه جرمی بعد دکتری در دانشگاه آلاباما در بیرمنگام است تک-هسته توالی RNA به روش مقایسه رونويسی پاسخ به حاد کوکائین در 16 منحصر به فرد همراه جمعیت از بخشی از مغز به نام هسته اکومبنس و یا NAc. این مولکولی اطلس "قبلا unachieved سطح سلولی قطعنامه برای کوکائین با واسطه ژن مقررات در این منطقه گفت:" روز استادیار در UAB دپارتمان نوروبیولوژی.

اطلس بود فقط آغاز یک مطالعه منتشر شده در مجله علم پیشرفتاست که با استفاده از چند فن آوری لبه برش به توصیف یک دوپامین-القاء بيان ژن امضا که تنظیم مغز در پاسخ به کوکائین است.

"این نتایج علامت گذاری به عنوان یک پیشرفت قابل توجهی در درک ما از neurobiological که فرآیندهای کنترل مواد مخدر مربوط به سازگاری" بعد گفت:. "آنها همچنین نشان می دهد اطلاعات جدید در مورد چگونگی مکانیسم رونویسی تنظیم فعالیت های وابسته به فرآیندهای درون سیستم عصبی مرکزی است."

روش مورد استفاده در این مطالعه بعد می گوید: همچنین ممکن است کمک به تشریح نقش مشابه ژن برنامه هایی که واسطه انواع دیگر از رفتار و شکل گیری حافظه یا اختلالات عصبی.

NAc عمیقا درگیر در اعتیاد به مواد مخدر و درک دقیق از اینکه چگونه مواد مخدر را تغییر دهید آن مدارات عصبی به آغاز رفتار اعتیاد آور نشان می دهد مداخلات درمانی جدید. NAc مرکزی انتگرال مغز پاداش مدار و تمام داروهای اعتیاد آور بشدت افزایش سطح انتقال دهنده عصبی دوپامین در NAc. دوپامین سیگنالینگ در طول تکرار استفاده از مواد مخدر منجر به گسترده تغییرات در بیان ژن آغاز تغییرات در عصبی سیناپسی مدارات و تغییرات در رفتارهای مرتبط با اعتیاد به مواد مخدر.

مطالعات قبلی از تغییرات در NAc بیان ژن تنها قادر به نگاه فله بافت -- ترکیبی از بسیاری از انواع مختلف سلول. هنگامی که روز آزمایشگاه در نگاه تک سلولی تغییرات توسط RNA-توالی 15,631 فردی موش NAc هسته آنها یافت می شود ، تنها بخش کوچکی از سلول های عصبی در NAc شد transcriptionally پاسخگو به کوکائین دولت -- عمدتا خاص subcluster متوسط خاردار سلول های عصبی است که بیان Drd1 گیرنده های دوپامین.

محققان بعدی تعریف جامع هسته ژن ساختار است که فعال است که دوپامین اضافه شده است به یک striatal نورون فرهنگ سیستم. شبیه به پاسخ در موش NAc پس از کوکائین دولت رونویسی فعال سازی عمدتا رخ داده در Drd1-گیرنده-متوسط خاردار سلول های عصبی. روز و همکاران شناسایی یک هسته مجموعه ای از حدود 100 ژن تغییر توسط دوپامین نیز در ارتباط با ژن کلیدی فعال در NAc رت داده کوکائین است.

این فرضیه ارائه شده است که ژن بیان برنامه های در کار مغز در کنسرت به تولید پایین دست اثر بر عملکرد عصبی و رفتار است. اما تا زمانی که به تازگی محققان فاقد یک راه برای تست کلید بيان ژن برنامه های که نیاز به القای ژن های متعدد در همان زمان.

روز و همکاران مهندسی یک تسهیم CRISPR guide-RNA آرایه به هدف 16 از نامزد ژن تغییر توسط دوپامین. زمانی که زوج با یک نورون-بهینه سازی CRISPR/dead-Cas9 فعال سازی سیستم, آنها قادر به به طور همزمان upregulate 16 ژنهای عصبی در فرهنگ یا در NAc زنده موش. آنها سپس به بررسی این رونويسی فیزیولوژیکی و رفتاری عواقب.

در اولیه نورونی فرهنگ القای این ژن امضای تولید شده در مقیاس بزرگ رونويسی تغییرات که غنی شده برای ژن های درگیر در پلاستیسیته سیناپسی نورون در مورفوژنز و کانال یونی تابع. این برنامه همچنین به طور قابل توجهی افزایش نورون پشت سر هم شلیک فرکانس. در زندگی موش القاء ژن امضای تولید شده حساسیت به تکرار کوکائین دولت. این تغییرات دیده می شود در نورونی فرهنگ و زندگی موش ها شبیه به عصبی و تغییرات رفتاری آغاز شده توسط مواد مخدر.

بعد می گوید گروه خود را مطالعه اولین proof-of-اصل مدارک که CRISPR فعال سازی را می توان به صورت همزمان و انتخابی تنظیم بیان ژن امضا in vivo.

"انتقادی" بعد گفت: "این نتایج نشان دهنده اولین تظاهرات -- به دانش ما -- از تسهیم ژن مقررات در هر عصبی مدل ارائه یک نقشه راه برای آینده مطالعات به بررسی رابطه بین تغییر ژن برنامه های عصبی و بیماری متحده است.

"در حالی که اين کار را فراهم می کند بینش به چه سلولی تنوع منجر به رونويسی پس از پاسخ اولیه کوکائین تجربه" بعد گفت: "قرار گرفتن در معرض مکرر به مواد مخدر را ترویج نوروفيزيولوژيک سازگاری که فکر می کردم به رانندگی اجباری مواد مخدر به دنبال طولانی پس از توقف استفاده از. از این رو از آن خواهد شد بسیار مهم برای مطالعات آینده برای گسترش این کار با بررسی رونويسی نتیجه از تکرار و یا خود تجویز استفاده از مواد مخدر در تک سلولی سطح و همچنین درک این که چگونه این تغییرات در حال نگهداری در سلول های مختلف جمعیت بیش از مدت زمان طولانی تر و به عنوان یک نتیجه از اراده مواد مخدر را تجربه کنند."

###

اولین نویسندگان این مطالعه "دوپامین-القاء بيان ژن امضا تنظیم عصبی تابع کوکائین و پاسخ" آیا کاترین E. Savell, Ph. D., جنیفر J. Tuscher Ph. D. E. Morgan Zipperly کوری G. دوک, Robert A. Phillips III, همه در UAB دپارتمان نوروبیولوژی. نویسندگان هستند آلیسون J. Bauman Saakshi google tricks, Faraz A. سلطان, M. D., Ph. D., and Nicholas A. Goska UAB دپارتمان نوروبیولوژی و لارا Ianov دکتری Civitan بین المللی مرکز تحقیقات در UAB.

پشتیبانی آمد از موسسه ملی بهداشت و درمان کمک های مالی DA039650, DA034681, MH114990, DA042514, GM008361, GM008111 و DA041778; این Civitan بین المللی مرکز تحقیقات در UAB; و UAB پیتمن دانشمندان برنامه.

سلب مسئولیت: AAAS و EurekAlert! مسئول صحت اخبار منتشر شده به EurekAlert! با کمک موسسات و یا برای استفاده از هر گونه اطلاعات از طریق EurekAlert سیستم.