جدید نور میدرخشید در التهاب و مرگ سلولی تنظیم کننده

والتر و الیزا هال محققان موسسه را ساخته اند پیشرفت های قابل توجهی در درک التهاب و مرگ سلولی نظارتی پروتئین MLKL و نقش آن در بیماری ها.

در یک گروه سه نفره از مطالعات منتشر شده امروز در مجله Nature Communicationsاین تیم با استفاده از پیشرفته تصویربرداری به تجسم مراحل کلیدی در فعال شدن MLKL آشکار قبلا نهان جزئیات بیشتر در مورد چگونه این پروتئین درایوهای التهابی فرم از مرگ سلولی به نام necroptosis. آنها همچنین نشان داد برای اولین بار است که به ارث برده انواع MLKL متصل به یک انسان, بیماری های التهابی. با بررسی توالی تغییرات در انسان MLKL و در مقایسه با ساختار های مختلف حیوانات' MLKL پروتئین تیم نیز ارائه شواهد برای MLKL شده موضوع را به تکاملی فشارهای بالقوه از طریق نقش خود را در محافظت در برابر عفونت.

این تحقیقات چند رشته ای منجر شد توسط Dr Andre سامسون, دکتر جوآن Hildebrand, دکتر ماریا Kauppi خانم کاترین دیویس دانشیار ادوین Hawkins, دانشیار پیتر Czabotar پروفسور وارن الکساندر استاد جان Silke و دانشیار جیمز مورفی.

- MLKL یک پروتئین است که مورد نیاز است برای مرگ سلولهای توسط یک فرآیند التهابی به نام necroptosis.

- در سه همزمان نشریات یک تیم چند رشته ای تا حد زیادی پیشرفته درک ساختار و عملکرد MLKL.

- این تیم همچنین نشان داد که تغییرات در MLKL در ارتباط با انسان, بیماری های التهابی و ارائه شواهد تکاملی فشارهای داشتن منجر به تنوع قابل توجهی در MLKL مختلف مهره داران گونه است.

مرگ سلولی است راهی است که بدن برای محافظت از خود از بیماری با از بین بردن ناخواسته و یا خطرناک سلول. در برخی شرایط مانند عفونت باکتریایی یا ویروسی - مرگ سلول ها باعث التهاب برای محافظت از سلول های همسایه از عفونت است. این شکل از سلول مرگ است به نام " necroptosis و محکم خاص کنترل پروتئین در درون سلول است.

دانشیار جیمز مورفی گفت: پروتئین MLKL شد یک تنظیم کننده مهم necroptosis. "در حالی که MLKL و necroptosis محافظت از بدن ما از عفونت بیش از حد necroptosis شده است در ارتباط با شرایط التهابی مانند بیماری التهابی روده, بیماری," او گفت:. "تیم تحقیقات ما گرفته شده چندین مکمل روش برای درک بهتر MLKL توابع است که می تواند به بهبود درک و درمان بیماری های مربوط به بیش از حد necroptosis."

یک مطالعه led توسط دکتر آندره سامسون استفاده از پیشرفته فن آوری های تصویربرداری به تماشای MLKL پروتئین در سلول ها به عنوان آنها تحت necroptosis. دکتر سامسون گفت: شناسایی این دو مهم " پست های بازرسی در necroptosis. "ما می توانید ببینید که چگونه MLKL تغییر محل آن به عنوان necroptosis رخ داده است تجمع و مهاجرت به نقاط مختلف سلول به سلول پیشرفت به سمت مرگ," او گفت:.

"Intriguingly ما می توانید ببینید فعال MLKL جمع آوری در اتصالات بین سلول های همسایه - به طور بالقوه نشان می دهد راه را برای یک مرگ سلول را به دنبال necroptosis در اطراف سلول های است که می تواند یک شکل از حفاظت در برابر عفونت."

دکتر جوآن Hildebrand و دکتر ماریا Kauppi بررسی ارتباط بین تغییرات در MLKL پروتئین و شرایط التهابی. Dr Hildebrand گفت: محققان موسسه جدا شده یک نوع از MLKL که باعث کشنده بیماری التهابی در آزمایشگاه مدل های. "ما کشف این شکل از MLKL موجود تنها یک جهش در یک منطقه خاص از پروتئین ساخته شده است که MLKL بیش فعال باعث necroptosis و التهاب," او گفت:.

"با جستجو در پایگاه داده ژنوم ما کشف انواع شبیه انسان MLKL ژن شگفت آور مشترک - حدود ده درصد از ژنوم انسان از سراسر جهان حمل تغییر شکل MLKL ژن که در نتیجه بیشتر-به راحتی فعال تر التهابی نسخه از پروتئین است.

تیم این باورند که طرفدار التهابی از نوع MLKL ممکن است در ارتباط با بیماری های التهابی است. "ما بیشتر از نزدیک نگاه در پایگاه داده ژنوم افراد مبتلا به بیماری های التهابی به درک شيوع MLKL انواع. در واقع مردم با autoinflammatory بیماری مزمن راجعه چند استئوميليت (CRMO) شد خیلی بیشتر احتمال دارد به حمل دو نسخه از یک نرم افزار ضد التهابی از نوع MLKL ژن از مردم بدون یک بیماری التهابی. این اولین بار است که تغییرات در MLKL همراه شده است با یک انسان, بیماری های التهابی,",,,, Dr Hildebrand گفت.

Dr Hildebrand گفت: با فرکانس بالا از MLKL انواع در انسان در سراسر جهان پیشنهاد کرد که بیشتر التهابی انواع پروتئین ممکن است ارائه یک تکاملی سود در برخی از نقطه از تاریخ بشر است. "شاید داشتن یک بیشتر التهابی شکل MLKL معنای برخی از مردم می تواند زنده ماندن بیماری های عفونی بهتر از کسانی که تنها به حال کمتر به راحتی فعال شکل از پروتئین," او گفت:.

در یک مقاله جداگانه خانم کاترین دیویس led پژوهش بررسی ساختار سه بعدی از MLKL های مختلف مهره داران گونه با استفاده از استرالیا Synchrotron و CSIRO مشترک تبلور مرکز.

دکتر دیویس گفت: معمولا زمانی که یکی از پروتئین های مختلف مهره داران گونه پروتئین ها در گونه های مختلف باید یک ساختار مشابه است که حفظ شده در طی تکامل است. "برای ما تعجب ساختار MLKL کاملا متفاوت مختلف گونه های مهره داران - حتی بین گونه های نزدیک مانند موش و موش. در واقع موش MLKL خیلی متفاوت از ماوس MLKL که موش پروتئین نمی تواند در عملکرد موس سلول که تعجب آور است که بسیاری از پروتئین ها قابل تعویض بین این دو گونه" دکتر دیویس گفت:.

"ما فکر می کنیم که فشارهای تکاملی مانند عفونت ممکن است هدایت می شود تغییرات قابل توجهی در MLKL به عنوان مهره داران تکامل یافته است. حیوانات با نوع اشکال MLKL ممکن است قادر به زنده ماندن برخی از فشارهای بهتر از دیگر حیوانات رانندگی تغییرات در MLKL به جمع آوری بسیار سریع تر از بسیاری از پروتئین های دیگر.

"همراه با دیتا برای انسان تغییرات در MLKL این نشان می دهد MLKL حیاتی برای سلول به تعادل مفید التهاب, است که محافظت در برابر عفونت با مضر التهاب است که باعث بیماری های التهابی" دکتر دیویس گفت:.

دانشیار جیمز مورفی گفت: تیم تحقیقات آغاز شده از طریق مطالعه التهابی از نوع MLKL بیش از 13 سال پیش در زمانی که MLKL نقش در necroptosis شناخته نشده بود.

"ما اکثر کشفیات اخیر ساخته شده توسط یک تیم تحقیقاتی چند رشته ای را ارائه پیش عظیم به میدان necroptosis اضافه کردن جزئیات قابل توجهی به درک ما از MLKL. این ارائه یک افزایش به طیف وسیعی از تحقیقات به بیماری های التهابی است. تیم ما و دیگران در حال حاضر در حال کار برای توسعه داروهای جدید است که می تواند خلق و خوی MLKL محور التهاب که ما امیدواریم که می تواند یک رویکرد جدید برای درمان طیف وسیعی از بیماری های التهابی" دانشیار مورفی گفت.

###

این پژوهش با حمایت ملی استرالیا, سلامت و پزشکی شورای پژوهش استرالیا, بنیاد تحقیقات سرطان آمریکا موسسه ملی سلامت سیلویا و چارلز Viertel بنیاد HHMI-خوش آمدید تحقیقات بین المللی بورس و گلاکسو اسمیت کلاین های لورنزو و پاملا Galli خیریه اعتماد Felton ترکه های ویکتوریا آژانس سرطان, سرطان, استرالیا, Leukaemia, بنیاد, استرالیا, CASS, بنیاد استرالیا وزارت آموزش و مهارت و اشتغال دانشگاه ملبورن و ویکتوریا دولت است.