محققان کشف بازیکن کلیدی در هپاتیت یک ویروس عفونت

CHAPEL HILL, NC - 26 مه سال 2020 - چگونه ویروس هپاتیت A (HAV) موفق به ورود به سلول های کبدی به نام کبدی و شروع عفونت تا به حال باقی مانده است رمز و راز برای پنجاه سال تا به حال. دانشگاه کارولینای شمالی دانشکده پزشکی محققان طراحی آزمایش با استفاده از ژن-ابزار ویرایش برای کشف چگونه مولکول به نام gangliosides به عنوان عملا gatekeepers اجازه می دهد تا ورود ویروس به سلول های کبدی.

پژوهش منتشر شده در طبیعت میکروب شناسینشان داده است gangliosides به عنوان یک بازیکن کلیدی در د و منجر به چندین سوال دیگر مانند این که چگونه دقیقا viral RNA انتقال بین محفظه های مختلف در انسان سلول های کبدی به تکثیر و منجر به بیماری شود.

"کشف که gangliosides ضروری گیرنده برای عفونت HAV می افزاید: طرح های جالب و تاب به هپاتیت A داستان" گفت: ارشد نویسنده استنلی لیمو, MD, استاد پزشکی و میکروب شناسی در UNC دانشکده پزشکی و عضو UNC موسسه جهانی بهداشت و بیماری های عفونی. "Gangliosides هستند ساختاری مشابه در سراسر گونه های پستانداران بر خلاف پروتئین است که کمک می کند تا توضیح دهد متقابل گونه انتقال باستان hepatoviruses. درک آنچه که کمک می کند تا ویروس پرش از یک گونه حیوانی به یکی دیگر از فوق العاده مهم است چراکه تا به سادگی توسط جریان Covid-19 بیماری همه گیر."

HAV کشف شد نزدیک به 50 سال پیش اگر چه وجود دارد یک واکسن وجود دارد و نه درمان. این ویروس هنوز هم آلوده بیش از 1.4 میلیون نفر در سراسر جهان در هر سال و در سال های اخیر شده است باعث افزایش تعداد موارد هپاتیت در ایالات متحده برخی از کشنده است. بسیاری از مردم تجربه بسیار خفیف یا بدون علائم به خصوص کودکان است. بیماران با علائم و نشانه که می تواند هشت هفته و گاهی اوقات دیگر اغلب تجربه, تهوع, استفراغ, اسهال و یرقان و تب و درد شکم. پس از عفونت اولیه 10 تا 15 درصد از افراد آلوده به تجربه عود علائم در طی شش ماه اول. نارسایی حاد کبدی نادر است اما بیشتر شایع در افراد مسن است.

HAV آلوده مردم از طریق مکانیسم های شبیه به ویروس های دیگر آن در تعامل با گیرنده مولکول های سطح سلول های انسان برای به دست آوردن ورود. دانستن گیرنده برای یک ویروس نه تنها به محققان کمک می کند تا درک کنند که چگونه این ویروس وارد سلول بلکه ایجاد فرصت برای طراحی داروهای ضدویروس برای جلوگیری از تعامل برای جلوگیری یا درمان بیماری است.

در میان پنج شناخته شده هپاتیت, ویروس هایی که باعث حاد یا مزمن بیماری کبد در انسان گیرنده های شناسایی شده به ویروس هپاتیت C و هپاتیت B ویروس. برای هپاتیت A هویت گیرنده باقی مانده است دشوار است. گوسفند سیاه و سفید از picornavirus خانواده های آن منحصر به فرد وجود دارد در دو حالت: به عنوان nonenveloped (برهنه) ویروس ها (nHAV) متشکل از یک پوسته پروتئین به نام capsid اطراف RNA ژنوم; و یا به عنوان "شبه احاطه' ویروس ها (eHAV) که در آن capsids حاوی ویروسی در ژنوم هستند پردهی داخل سلول میزبان غشاء.

هنگامی که در داخل کبد eHAV منتشر شده است از آلوده کبدی به گردش در خون در حالی که برهنه nHAV ذرات ریختن در مدفوع. هر دو ویروس از نوع عفونی هستند. که پردهی با میزبان مشتق از غشاء می دهد eHAV یک مزیت در طفره رفتن از پاسخ آنتی بادی در حالی که برهنه virion فوق العاده پایدار و به آسانی در محیط زیست است. اما چگونه هر یک ویروس به سلولهای کبد و خون در وهله اول ؟

سال پیش انسان پروتئین TIM1 بود که یک گیرنده برای HAV. این ژن که کد این پروتئین حتی خرس نام رسمی HAV سلولی گیرنده 1 (HAVCR1). اما مطالعات اخیر در لیمو آزمایشگاه نشان داد که سلول های فاقد TIM1 هنوز هم اجازه می دهد تا عفونت HAV.

برای پیدا کردن بیشتر به احتمال زیاد مقصر گیرنده, Rafael Das, دکترا فوق دکترا در لیمو آزمایشگاه در زمان این تحقیق و در حال حاضر در دانشگاه دوک., استفاده از CRISPR-Cas9 ژن ویرایش به دست کشیدن از حدود 20,000 ژن در سلولهای کشت برای پیدا کردن که ژن های انسان ضروری برای این ویروس برای حمله به. آنها شناسایی پنج ژن خاص همه که مورد نیاز توسط ویروس. معلوم است این ژن رمز آنزیم ها و یا حمل و نقل است که ممکن است سنتز gangliosides. (حمل و نقل مولکول هایی هستند که ترافیک مواد شیمیایی در سراسر کانال های داخل سلول.)

Gangliosides هستند شیرین اسید چرب مولکول. آنزیم سرامید glucosyltransferase ایجاد gangliosides. و ژن UGCG کد که برای آنزیم.

"UGCG بود منجر مقصر از پنج ژن که روشن روی صفحه نمایش ما با استفاده از CRISPR-Cas9," لیمو گفت.

سپس محققان زدم UGCG که مانع عفونت HAV. آنها همچنین درمان کبد مشتق از سلول با یک ماده شیمیایی بازدارنده از سرامید glucosyltransferase برای جلوگیری از هر دو eHAV و nHAV عفونت است.

محققان سپس تزریق مصنوعی HAV RNA به طور مستقیم به سلول های به کشف کنند که RNA ویروسی تکرار به خوبی نشان می دهد که gangliosides مورد نیاز برای ورود ویروس به سلول, اما نه مورد نیاز برای آن را به نسخه هایی از آن ژنوم یا ویروس جدید ذرات پس از آن به سلول.

پس از آن آزمایش نشان داد که در غیاب gangliosides - هر دو برهنه و نيمه احاطه HAV ذرات در واقع بخش راه به همراه, اما آنها تا پایان گیر کرده در یک محفظه به نام lysosome. ویروسی تکرار رخ نمی دهد. زمانی که محققان اضافه gangliosides انباشته ویروس ها با استفاده از gangliosides به خروج از lysosome و ادامه تهاجم خود را از سلول تا پایان انتشار ژنوم خود را به سلول سیتوپلاسم که در آن ویروس پس از آن شروع به تکثیر کند.

"این به این معنی gangliosides ضروری برای اواخر مرحله ورود HAV به سلول" گفت: Rafael Das, دکترا فوق دکترا در لیمو آزمایشگاه در زمان این تحقیق و در حال حاضر در دانشگاه دوک است. "عملکرد آنها را به عنوان درست گیرنده."

اگر چه پرسش باقی می ماند, محققان می گویند که درک نقش gangliosides ممکن است باز کردن راه های جدید برای پیشگیری و حتی درمان هپاتیت A.

###

دیگر نویسندگان Rodell Barrientos, Tomoyuki Shiota ویکتوریا Madigan, Ichiro Misumi, Kevin L. McKnight, Lu خورشید Zhucui Li, Rita M. Meganck شما لی Ewelina Kaluzna, آراویند Asokan و Jason K. Whitmire. لیمو همچنین عضو UNC Lineberger مرکز جامع سرطان

موسسه ملی بهداشت بودجه این تحقیقات است.

سلب مسئولیت: AAAS و EurekAlert! مسئول صحت اخبار منتشر شده به EurekAlert! با کمک موسسات و یا برای استفاده از هر گونه اطلاعات از طریق EurekAlert سیستم.